ritonavir 作为常用的 PK enhancer 具有完整的 DDI 信息，因此未再进行相关的 DDI 体外试验；而 nirmatrelvir（PF-07321332）作为新药对其进行了完整的体外 DDI 试验评估，并结合人体 PK 评估了其潜在的临床 DDI 风险。
 
后续，针对有显著临床 DDI 风险的酶底物和酶抑制结果进行了临床 DDI 试验评估。考虑到临床上 PF-07321332 和 ritonavir 为固定的联合用药方式，因此将这两个药物作为一个整体（PF-07321332/ritonavir），分别评估了已上市药物对 PF-07321332/ritonavir 的影响，以及 PF-07321332/ritonavir 对已上市药物的影响。
 
1、已上市药物对 PF-07321332/ritonavir 的影响
 
因为体外研究显示 CYP3A4 是 PF-07321332 和 ritonavir 的主要代谢酶，所以分别评估了 CYP3A4 强诱导剂 carbamazepine 和强抑制剂 itraconazole 对 PF-07321332/ritonavir 的人体 PK 的影响。
 
（1）CYP3A4 强诱导剂 carbamazepine 对 PF-07321332/ritonavir 的人体 PK 的影响
 
试验设计：该临床试验为 I 期、开放、固定序列、2 周期的交叉试验。第 1 周期单次给药健康志愿者 PF-07321332/ritonavir 300/100 mg，并连续采集 PK 血样至给药后的 48 小时。第 2 周期按照如下给药计划给药 carbamazepine：Day 1-3 carbamazepine 100 mg BID，Day4-7 carbamazepine 200 mg BID，Day8-15 carbamazepine 300 mg BID，在 Day14 再次单次给药 PF-07321332/ritonavir 300/100 mg，并连续采集 PK 血样至给药后的 48 小时。
 
样本量：12 例健康志愿者，实际 10 例完成试验
 
评价参数：PF-07321332 和 ritonavir 的血药浓度PK参数、安全性指标
 
试验结果：连续给药 carbamazepine 后使得 PF-07321332 的人体内 AUC 和 Cmax 较给药前分别下降 55% 和 43%，同时使得 ritonavir 的体内 AUC 和 Cmax 较给药前分别下降 83% 和 74%。无论是单独用药 PF-07321332/ritonavir 还是与 carbamazepine 的联用，药物在受试者中的安全性和耐受性均良好。
 
（2）CYP3A4 强抑制剂 itraconazole 对 PF-07321332/ritonavir 的人体 PK 的影响
 
试验设计：该临床试验为 I 期、开放、固定序列、2 周期的交叉试验。第 1 周期每间隔 12 h 给药健康志愿者 PF-07321332/ritonavir 300/100 mg，重复给药 5 次至 Day3 的早上。第 2 周期每间隔 24 h 给药 itraconazole 200 mg，重复给药 8 天。在第 2 周期的 Day4-Day6 期间每隔 12 h 给药 PF-07321332/ritonavir 300/100 mg，重复给药 5 次。

关于血样收集，分别在给药 PF-07321332/ritonavir 前至第 5 次给药后的 48 小时内收集，然后在第 2 周期的 Day6 收集。

样本量：12 例健康志愿者，实际 11 例完成试验

评价参数：PF-07321332 和 ritonavir 的血药浓度 PK 参数、安全性指标

试验结果：连续给药 itraconazole 后使得 PF-07321332 的人体内 AUC 和 Cmax 较给药前分别提高 39% 和 19%，同时使得 ritonavir 的体内 AUC 和 Cmax 较给药前分别提高 21% 和 15%。无论是单独用药 PF-07321332/ritonavir 还是与 itraconazole 的联用，药物在受试者中的安全性良好，然而关于耐受性报道最多的是与胃肠道和神经系统相关的 AE，多数为轻微（mild）程度。
 
2、PF-07321332/ritonavir 对已上市药物的影响
 
体外研究显示 PF-07321332 对 CYP3A4 存在可逆和时间依赖性抑制作用，同时对 MDR1（P-gp）的转运活性也存在抑制作用，提示 PF-07321332/ritonavir 在与 CYP3A4 或/和 MDR1 底物药物联用时可能会提高这些底物药物的体内暴露量和血药浓度。但是，考虑到 ritonavir 对 CYP3A4 和 MDR1 的抑制作用强于 PF-07321332，因此认为 PF-07321332/ritonavir 引起的相关 DDI 风险不会高于单独使用 ritonavir 的风险。目前，评估 PF-07321332/ritonavir 对 CYP3A4 底物药物 midazolam 和 MDR1 底物药物 dabigatran 的体内 PK 影响的临床试验正在进行中。
   
ritonavir 作为 PK enhancer 与其他抗 HIV 药物联用多年，且 ritonavir 与 PF-07321332 在 DDI 方面的特性相似，均主要通过 CYP3A4 代谢，且对 CYP3A4 和 MDR1 有显著的抑制作用。因此，PF-07321332/ritonavir（PAXLOVID）说明书中合并用药禁忌和有潜在 DDI 风险的合并用药的部分信息直接参考了 ritonavir 说明书的内容，PF-07321332/ritonavir 的用药周期一般为 5 天，显著短于 ritonavir 作为抗 HIV 抑制剂使用时的用药周期，因此两者在合并用药方式上还是存在差异，不能完全参考 ritonavir 的说明书。

PF-07321332/ritonavir（PAXLOVID）说明书中的 DDI 相关信息表述如下：
 
1、PAXLOVID 对已上市药物的影响
 
PAXLOVID 作为 CYP3A4 抑制剂可能会增加以 CYP3A4 为主要代谢途径药物的血药浓度。因此，禁止 PAXLOVID 与高度依赖于 CYP3A4 清除途径，且其血药浓度升高会导致严重或危及生命的不良事件发生的药物联用。这些药物包括：

Α1-adrenaline,epinephrine  受体拮抗剂：alfuzosin
镇痛药：pethidine, piroxicam, propoxyphene
抗心绞痛药：ranolazine
抗心律失常药：amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone, quinidine
抗通风药：colchicine
抗精神病类药：lurasidone, pimozide, clozapine
麦角衍生物：dihydroergotamine, ergotamine, methylergonovine
HMG-CoA 还原酶抑制剂：lovastatin, simvastatin
PDE5 抑制剂：sildenafil（用于治疗肺动脉高压）
镇静剂催眠剂：triazolam, oral midazolam
 
2、已上市药物对 PAXLOVID 的影响
 
PAXLOVID 是 CYP3A 底物，因此对 CYP3A 具有诱导作用的药物会降低 PF-07321332 和 ritonavir 的体内血药浓度进而降低 PAXLOVID 的药效作用，增加了耐药性的发生概率。因此在停用以下药物后不能立即服用 PAXLOVID：

抗肿瘤药：apalutamide
抗惊厥药：carbamazepine, phenobarbital, phenytoin
抗菌药：rifampin
中药：St. John’s Wort (hypericum perforatum)
 
3、其他潜在的重要的 DDI
 
这部分内容除了列出上述禁忌的合并用药意外，还列举了其他一些潜在的重要的临床 DDI 合并用药。具体内容见药物说明书。
   
1、体内 DDI 将 PF-07321332/ritonavir 作为整体进行了评估，同时检测了 PF-07321332 和 ritonavir 的 PK 参数变化；

2、因为 PF-07321332 和 ritonavir 在 DDI 方面的特征相似，且 ritonavir 对 CYP3A 的抑制作用显著强于 PF-07321332，因此说明书中的禁忌合并用药的一些信息直接参考了 ritonavir 的说明书，但是考虑到 PF-07321332/ritonavir 用于新冠治疗的用药周期显著短于 ritonavir 用于抗 HIV 治疗周期，因此其临床上的禁忌的合并用药并未完全参考 ritonavir；

3、在评估类似于 PF-07321332/ritonavir 这样的固定联合用药或者复合剂的 DDI 风险时需要平行对比单个成分用药时的 DDI 风险，作为获益风险比的考量因素之一。
 
参考资料

1、PAXLOVID (nirmatrelvir tablets; ritonavir tablets), co-packaged for oral use EUA Label.2021/12.

2、Nirmatrelvir/ritonavir (ニルマトレルビル・リトナビル)申报资料.PMDA.2022

 

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